Презентация антигена

Предположим, что в наш организм вторглась грамотрицательная бактерия. При помощи системы комплемента произошла опсонизация и макрофаги начали фагоцитировать патогена. В результате узнавания липополисахаридов Toll-подобным рецептором TLR-4 запустился сигнальный каскад, который привел к секреции различных медиаторов, например, фактора некроза опухоли α (ФНО α). Эти молекулы служат хемоаттрактантами для нейтрофилов, стимулируют фагоцитоз, вызывают секрецию многих других медиаторов. Помимо всего этого, ФНОα вызывает миграцию дендритных клеток к близлежащим лимфатическим узлам. Именно на эти клетки мы обратим наш взор в этот раз.

Дендритные клетки получили свое название из-за наличия у них множества отростков, что хорошо видно на фотографии:

Эти клетки локализуются в тканях, где они «ожидают» патогена. Они способны к макропиноцитозу и фагоцитозу. Поглотив патоген, дендритные клетки мигрируют к лимфатическим узлам. По дороге они переваривают патоген, а его фрагменты выносят на свою поверхность. Достигнув места назначения, дендритные клетки показывают эти фрагменты Т-лимфоцитам. Таким образом, дендритная клетка «знакомит» лимфоциты с вторгшимся в организм патогеном – говорят, что происходит презентация антигена. Каким образом дальше «обученный» лимфоцит осуществляет специфическое уничтожение показанного ему антигена мы обсудим в следующий раз, а сейчас рассмотрим подробнее сам процесс.

Следует прежде всего отметить, что в качестве антигенпрезентирующих клеток могут выступать не только дендритные клетки, но также макрофаги, В-лимфоциты и некоторые другие клетки. В любом случае, антиген выносится на поверхность клетки в комплексе с белками MHC – major histocompatibility complex (главный комплекс гистосовместимости). Эти белки были обнаружены при изучении явления отторжения органов при их трансплантации от одного человека к другому. Молекулы MHC представляют собой гетеродимеры – они состоят из двух различных полипептидных цепей, которые совместно образуют своего рода расщелину (cleft), в которую и загружается пептидный фрагмент патогена:

Выделяют два класса этих белков – MHC I и MHC II. Мы не будем вдаваться в структурные различия между ними, а обсудим различия в типах патогенов, для презентации которых они служат. Патогены можно разделить на три группы: а) локализующиеся в цитоплазме; б) внутривезикулярные паразиты; в) внеклеточные паразиты (приведите примеры каждого типа!).

В случае (а) антиген связывается молекулами MHC I. MHC I синтезируются практически во всех клетках организма. Новосинтезированные молекулы MHC I загружаются в эндоплазматический ретикулум, где они остаются до тех пор, пока не свяжутся с пептидными остатками. Допустим, что клетка инфицирована вирусом. Гликопротеины оболочки вируса подвергаются деградации в протеасомах, получившиеся пептидные фрагменты переносятся в ЭПР, где их может связать MHC I. Как только произошло связывание пептида, от ЭПР отпочковывается везикула с комплексом MHC I с пептидом, которая направляется к плазматической мембране. Т-клетки узнают комплекс MHC, связанный с антигеном, с помощью Т-клеточных рецепторов (T-cell receptors, TCR). Однако для активации Т-клеток недостаточно указанного взаимодействия, необходимы также корецепторы. Наиболее интересными для нас будут корецепторы CD4 (у Т-хелперов) и CD8 (у Т-киллеров). С MHC I могут связываться только CD8, но не CD4. Стало быть, в этом случае инфицированную клетку узнает Т-киллер. Если Т-киллер узнал комплекс MHC I c фрагментом пептида, то он запускает лизис-клетки мишени – инфицированная вирусом клетка погибает.

Примечание. Конечно, в ЭПР попадают фрагменты не только чужих, но и своих белков, и MHC I может связаться и с остатками своих белков. Попробуйте предположить, почему не происходит массового лизиса клеток организма, несмотря на наличие на их поверхности комплекса MHC I – пептид.

В случаях (б) и (в) презентация происходит с помощью MHC II. MHC II синтезируются лишь антигенпрезентирующими клетками. В отличие от MHC I, новосинтезированные молекулы MHC II направляются не в ЭПР, а в кислые везикулы (с низким рН). Типичный ход событий можно описать следующим образом: 1) макрофаг или В-лимфоцит поглощает патоген; 2) в сформировавшейся эндосоме постепенно снижается рН, активируются различные протеазы, разрушающие патоген; 3) эндосома сливается с везикулой, содержащей MHC II; 4) пептидные фрагменты связываются с MHC II; 5) получившийся комплекс выставляется на поверхность клетки; 6) этот комплекс узнается Т-хелперами, несущими корецептор CD4; 7) последние либо активируют процессы переваривания патогена вакуолярной системой (в случае макрофагов), либо запускают секрецию антител (в случае В-лимфоцитов).